神經腫瘤學會(SNO)腦轉移瘤治療共識：EGFR肺癌Osimertinib顱內反應率91%、黑色素瘤雙免疫療法控制率60%、HER2乳癌新藥反應期18個月。陳醫師導讀這篇研究涵蓋手術、立體定向放射、海馬迴保護全腦放療、標靶免疫治療完整策略，助患者選擇最適方案。
轉移性腦瘤的致病機轉：從血液循環到腦部定植
本篇是由神經腫瘤學會(SNO)最新轉移性腦瘤治療共識(Brain metastases: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on current management and future
癌細胞如何突破血腦障壁？
轉移性腦瘤的形成是一個複雜的多步驟過程：
第一階段：血管新生與侵襲
- 原發腫瘤分泌VEGF等生長因子，促進新血管形成
- 基質金屬蛋白酶(MMPs)分解細胞外基質，協助癌細胞侵入血管
第二階段：穿越血腦障壁
- 癌細胞表面特殊蛋白與腦血管內皮細胞結合
- 活化PI3K/AKT、CDK等訊號路徑，增強侵襲能力
- 突破血腦障壁的三層防線（內皮細胞、周細胞、星狀細胞）
第三階段：腦內微環境適應
- 與星狀細胞形成間隙連接，建立支持網絡
- 癌細胞甚至能與神經元形成突觸，活化NMDA受體
- 星狀細胞分泌的訊號分子促進癌細胞增殖
這個複雜的轉移過程可以用三階段模型來理解：
原發腫瘤處（第一階段）： 癌細胞經歷表觀遺傳變化和上皮-間質轉化(EMT)，促進血管新生並侵入血管系統。
血液循環中（第二階段）： 癌細胞在血流中穿越血腦障壁，這需要分泌VEGF、基質金屬蛋白酶等因子，破壞內皮細胞的緊密連接，進行蛋白水解和血管外滲。
腦內定植（第三階段）： 成功進入腦部的癌細胞必須與腦內皮細胞黏附，並在腦微環境中持續增殖。關鍵在於癌細胞能與星狀細胞、神經元建立支持性的交互作用，促進運動性、侵襲性和存活。
這個多步驟過程中，任何一個環節的阻斷都可能成為未來治療的標靶。
不同癌症的分子特徵差異
非小細胞肺癌(NSCLC)：
- EGFR突變：15-20%白人、40-50%亞洲人
- ALK重組：4-5%患者
- 其他可標靶突變：ROS1、MET、RET、BRAF、KRAS G12C等佔25-30%
乳癌：
- HER2陽性與三陰性乳癌腦轉移風險最高
- 20.8%患者腦轉移時雌激素受體狀態改變
- HER2狀態在原發與轉移處可能不一致
黑色素瘤：
- PI3K/AKT路徑活化是關鍵致病機轉
- 氧化磷酸化代謝(OXPHOS)增加
- 免疫細胞浸潤減少，形成「免疫冷腫瘤」
影像診斷：早期發現的關鍵
磁振造影(MRI)的黃金標準
優化MRI檢查的要素：
✓ 高磁場強度：3T優於1.5T
✓ 對比劑技術：高劑量、延遲顯影
✓ 薄切掃描：3D T1加權影像，1mm各向同性
✓ 特殊序列：SPACE、CUBE、VISTA序列更能偵測小病灶
腦轉移的典型影像特徵：
- 皮質下灰白質交界處的增強病灶
- 環形強化伴中央壞死（大型病灶）
- 周圍血管源性水腫
- 出血性轉移常見於：黑色素瘤、腎癌、甲狀腺癌
典型的腦轉移在MRI上呈現特徵性的影像表現：
- T1加權加顯影劑影像：可見清晰的環形強化病灶，位於右側額葉
- T2-FLAIR影像：周圍廣泛的血管源性水腫呈現高訊號，範圍往往大於腫瘤本身
這種「中央增強腫塊+周圍水腫」的組合是腦轉移的標誌性特徵，有助於與其他顱內病變鑑別。高品質的3T MRI使用3D T1加權序列（如SPACE、CUBE或VISTA）能偵測到小至數毫米的病灶，對於早期診斷和治療規劃至關重要。
鑑別診斷的挑戰
| 病灶類型 | 影像特徵 | 鑑別重點 |
| 腦轉移 | 環形強化、周邊水腫 | 多發、界限清楚 |
| 膿瘍 | 環形強化 | 中央限制擴散 |
| 亞急性梗塞 | 楔形強化 | 涉及皮質，急性期無水腫 |
| 多發性硬化症 | 多發病灶 | 病史、周邊分布 |
神經腫瘤學管理：症狀控制
血管源性水腫管理
類固醇使用原則：
- 無症狀患者：不建議預防性使用
- 中度症狀：Dexamethasone 4-8 mg/天
- 重症患者：Dexamethasone 16 mg/天
- 接受免疫治療者：盡量限制≤4 mg/天
癲癇管理
關鍵數據：
- 10-20%患者診斷時即有癲癇
- 10-11%無癲癇病史者後續發展癲癇
- 不建議預防性使用抗癲癇藥物
首選藥物： Levetiracetam、Lacosamide、Lamotrigine（不影響肝代謝酶）
靜脈血栓栓塞(VTE)
抗凝治療的兩難：
腦轉移患者VTE風險高，但抗凝治療可能增加顱內出血風險。最新研究顯示：
✓ 黑色素瘤患者顱內出血風險最高
✓ 曾有顱內出血病史者需謹慎評估
✓ 必須權衡VTE治療效益與出血風險
放射性壞死處理
發生率： 0-30%（定義不一） 好發時間： 放射治療後3個月至3年 治療選擇：
- 第一線： 糖皮質激素（需長期使用）
- 第二線： Bevacizumab（兩項隨機試驗支持）
- 侵入性治療： 手術切除或雷射間質熱治療(LITT)
放射性壞死的影像學演變過程值得臨床醫師高度警覺。以這個左側頂葉轉移病例為例：
- 術前影像：顯示一個大型轉移性腦瘤
- 術後立即：成功切除，準備接受輔助立體定向放射治療
- 放療後追蹤1（底部左圖）：治療部位出現新的增強訊號
- 放療後追蹤2（底部右圖）：增強範圍持續擴大
這個病例最終經手術切除證實為放射性壞死，而非腫瘤復發。這凸顯了放射性壞死診斷的困難性：
✓ 通常在放療後3個月至3年發生 ✓ 影像學上難以與腫瘤進展區分 ✓ 可能需要進階影像（灌注MRI、PET）或密集追蹤 ✓ 嚴重影響患者生活品質，需要積極治療
手術治療：精準切除與微創技術
手術適應症
標準適應症包括：
- 診斷不確定：影像無法明確診斷
- 症狀難控：類固醇無法緩解神經症狀
- 巨大腫瘤：通常>3-4公分
- 孤立性腦轉移：單一病灶且無顱外疾病
手術療效：關鍵隨機試驗
| 研究 | 收案期間 | 治療組別 | 局部控制 | 整體存活 |
| 美國多中心 | 1985-1988 | 手術+WBRT vs WBRT | 手術組較佳 | 手術組較佳 |
| 荷蘭研究 | 1985-1990 | 手術+/-WBRT | 未評估 | 手術組較佳 |
| 加拿大研究 | 1989-1993 | 手術+/-WBRT | 未評估 | 無差異 |
硬腦膜播種：新時代的挑戰
重要併發症：
- 發生率：6-12%（術後立體定向放射時代）
- 機轉：手術散播腫瘤細胞至硬腦膜
- 與傳統軟腦膜疾病不同，較少需要腦脊髓液分流
雷射間質熱治療(LITT)：微創新選擇
技術特色：
- 3-5mm鑽孔，導管導引至病灶
- 雷射熱能消融組織
- 主要適應症： 放射性壞死
- 12週局部控制：壞死100% vs 復發腫瘤54%
放射治療：從全腦到精準立體定位
全腦放射治療(WBRT)的演進
傳統WBRT的問題：
- 認知功能下降
- 疲勞、食慾不振、掉髮
- 長期記憶力、平衡、聽力受損
海馬迴保護技術(HA-WBRT)：
根據NRG CC001研究：
- HA-WBRT + Memantine優於傳統WBRT + Memantine
- 認知衰退率顯著降低
- 海馬迴周圍復發率相當（11 vs 16例）
海馬迴保護全腦放射治療的劑量分布圖清楚呈現了這項技術的精妙之處：
影像特徵：
- 藍色/粉紅色輪廓：左右海馬迴被精確勾勒並標記為避開區域
- 劑量色階分布：
- 紅色區域（33 Gy）：全腦主要治療劑量
- 橙色（30 Gy）、黃色（27 Gy）：劑量梯度過渡區
- 綠色（16 Gy）：海馬迴周圍的低劑量區，劑量僅約一半
這種劑量分布達到了關鍵平衡：既保護負責記憶形成的海馬迴神經幹細胞，又對全腦其他區域提供足夠的治療劑量。上下兩排影像分別顯示了MRI和CT計畫影像，確保海馬迴在各個切面都得到妥善保護。
臨床意義： NRG CC001研究證實，HA-WBRT合併memantine相較於傳統WBRT，能顯著降低認知功能衰退風險，且不增加海馬迴周圍的復發率，已成為需要接受WBRT患者的新標準治療。
Memantine的神經保護作用：
- NMDA受體拮抗劑
- 延長任何認知功能下降的時間
- 建議作為WBRT的輔助治療
立體定向放射手術(SRS/SRT)：精準打擊
關鍵隨機試驗結果：
| 試驗 | 收案數 | 腦轉移數 | 顱內復發 | 整體存活 | 認知功能 |
| MD Anderson | 58 | 1-3 | WBRT較低 | 無差異 | WBRT較差 |
| EORTC 22952 | 359 | 1-3 | WBRT較低 | 無差異 | 趨向WBRT較差 |
| NCCTG N0574 | 213 | 1-3 | WBRT較低 | 無差異 | WBRT較差 |
術後輔助放射治療
空腔立體定向放射(Cavity SRS/SRT)：
- 1年空腔復發率：28-40%（仍偏高）
- 放射性壞死風險較高
- 正在探索： 術前放射治療以降低復發、播種和壞死率
SRS/SRT的併發症
放射性壞死風險因子：
- 接受>10-12 Gy的腦體積(V10/V12)
- 既往腦部放射治療
- 同時使用免疫治療
- 腫瘤位置：腦幹、視丘、視神經風險最高
全身治療：標靶與免疫治療的革命
非小細胞肺癌(NSCLC)的精準治療
EGFR突變肺癌：Osimertinib的突破
FLAURA研究重要發現：
- 顱內反應率：91%（對照組68%）
- 無惡化存活期：顱內15.2個月
- 第三代TKI，涵蓋T790M抗藥性突變
其他EGFR突變治療選擇：
| 藥物 | 適應症 | 顱內反應率 | 中位反應期 |
| Erlotinib/Gefitinib | 常見突變 | 70-88% | 8-11個月 |
| Afatinib | 常見及部分罕見突變 | 70-88% | 類似 |
| Amivantamab | Exon 20插入 | 數據有限 | 待評估 |
ALK重組肺癌：多線選擇
各代ALK抑制劑比較：
| 世代 | 藥物 | 顱內反應率 | 中位顱內PFS | 特色 |
| 第一代 | Crizotinib | 約56% | 未達標 | 基礎選擇 |
| 第二代 | Alectinib | 50-70% | 10-11個月 | 一線首選 |
| 第二代 | Brigatinib | 48-78% | 未達標 | 高顱內活性 |
| 第三代 | Lorlatinib | 63-83% | 14.5個月-未達標 | 最強效但副作用多 |
Lorlatinib的獨特副作用：
- 高血脂症
- 中樞神經系統效應（情緒、認知、語言改變）
- 體重增加、周邊神經病變
乳癌腦轉移：HER2陽性的新希望
HER2陽性乳癌的治療階梯
第一線： Trastuzumab + Pertuzumab + 化療(THP)
- 顱內反應率有限
- 高劑量trastuzumab仍效果不佳
第二線： Tucatinib為基礎的治療
HER2CLIMB研究突破：
- 顱內反應率：47%（對照組20%）
- 中位顱內反應期：6.8個月（對照組3.0個月）
- 顯著改善整體存活、PFS和CNS-PFS
新興選擇： Trastuzumab Deruxtecan
- DESTINY-Breast01：顱內反應率41%
- 中位反應期：18.1個月
- 正在進行DESTINY-Breast12大型研究
三陰性與荷爾蒙受體陽性乳癌
三陰性乳癌(TNBC)：
- Sacituzumab govitecan：顱內反應率僅3%
- 免疫治療(Atezolizumab)+化療：數據有限
- 迫切需要更有效的全身治療藥物
HR+/HER2-乳癌：
- CDK 4/6抑制劑(Abemaciclib)：反應率5%
- PIK3CA突變者可考慮Alpelisib
- 整體顱內治療選擇有限
黑色素瘤：免疫與標靶的雙重突破
免疫治療：Ipilimumab + Nivolumab的威力
CheckMate 204 & ABC研究成果：
| 研究 | 對象 | 顱內反應率 | 顱內PFS | 整體存活 |
| CheckMate 204 (A) | 無症狀、未放療 | 54% | 未達標 | 未達標 |
| CheckMate 204 (B) | 有症狀/需類固醇 | 22% | 1.2個月 | 8.7個月 |
| ABC (A) | 無症狀、未放療 | 46% | 未達標 | 未達標 |
重要發現：
- 無症狀患者顱內及顱外反應率相當（50-60%）
- 症狀性或類固醇依賴患者反應率大幅下降
- 55%患者出現3-4級不良反應
BRAF標靶治療：快速但短期
COMBI-MB研究（Dabrafenib + Trametinib）：
- 顱內反應率：44-59%（依亞組）
- 顱內疾病控制率：75-88%
- 中位顱內PFS：4.2-7.2個月（較短）
臨床策略建議：
- 快速進展或腫瘤負荷大：先用標靶治療快速控制
- 一般情況：首選免疫治療（反應更持久）
- 正在探索：標靶+免疫合併治療
從絕望到希望的移轉性腦瘤
轉移性腦瘤的治療在過去十年經歷了劇烈變革。從早期只能仰賴放射治療，到現在擁有手術、精準放療、標靶藥物、免疫治療等多元武器，患者的存活期和生活品質都大幅改善。
轉移性腦瘤從「無藥可醫」到「多元選擇」，未來在精準醫療和多模式治療的加持下，我們有理由相信，更多患者將獲得長期生存甚至治癒的機會。
