腦膜瘤分子分類革命！WHO納入CDKN2A/B、TERTp突變重新定義惡性度。NF2 vs 非NF2突變、DNA甲基化6大亞組、MG1-MG4分子群組—ICOM國際共識解析精準診斷。SSTR PET影像、FAK抑制劑83% PFS-6、免疫治療新突破。
腦膜瘤的流行病學與危險因子
腦膜瘤（Meningioma）是成人最常見的原發性顱內腫瘤，佔美國所有原發性腦腫瘤的40.8%。雖然大多數（80.1%）為良性的CNS WHO 1級，但少數具生物學侵襲性的腦膜瘤仍會導致嚴重併發症，CNS WHO 3級惡性腦膜瘤的10年存活率僅14-24%。
本文基於國際腦膜瘤聯盟（ICOM）的最新共識綜述(Meningioma: International Consortium on Meningiomas consensus review on scientific advances and treatment paradigms for clinicians, researchers, and patients)，深入探討腦膜瘤在分子生物學、診斷技術和治療模式上的突破性進展。過去，腦膜瘤的分子生物學研究一直落後於其他中樞神經系統腫瘤，但近年來分子標記已開始納入分級和預後判斷，開啟了精準醫療的新紀元。
性別差異與可修改危險因子
腦膜瘤呈現顯著的性別差異，「非惡性」腦膜瘤在女性中的診斷率比男性高出2.3倍。這與腫瘤常表達黃體素受體有關，但值得注意的是，儘管黃體素受體表達普遍，雌激素受體的表達卻極為罕見。
大型研究顯示，當前或過去使用賀爾蒙替代療法（HRT）與腦膜瘤診斷呈正相關，但確切機制仍在研究中。
顱部電離輻射是唯一經過充分驗證的環境因素。風險與劑量呈線性關係，尤其是10歲前接受治療的患者風險最高。放射誘導腦膜瘤（RIMs）雖僅佔1-2%，但生物學上更具侵襲性且對標準療法有抵抗性。其他危險因子包括高BMI、甲氨蝶呤治療和吸煙（僅限男性）。
分子革命：腦膜瘤的基因組學突破
NF2基因：腦膜瘤的核心驅動因素
NF2基因的缺失或突變是腦膜瘤最常見的遺傳異常，佔所有病例的40-60%。NF2突變導致Merlin蛋白功能喪失，可能造成Hippo信號通路失調，增加細胞增殖和生物學侵襲性。重要的是，NF2改變與腫瘤惡性程度呈明顯相關：在CNS WHO 1級中佔37%，在3級中則高達69%。
NF2缺失的腫瘤常位於大腦凸面或後/側顱底，這些位置的腫瘤在手術切除時往往面臨更大的技術挑戰。
非NF2突變：預後較佳的分子譜系
約40%的腦膜瘤屬於「NF2-野生型」，帶有TRAF7、KLF4、AKT1、SMO和PIK3CA等突變。這類腫瘤通常維持在較低的WHO級別，染色體異常較少，患者長期預後明顯較好。
| 基因突變 | 發生頻率 | 好發位置 | 治療反應 |
| TRAF7 | 20-25% | 前顱底 | WHO 1級為主，預後良好 |
| KLF4 | 10-15% | 顱底中線 | 復發率低 |
| AKT1 | 5-10% | 腦膜內皮型 | 對AKT抑制劑敏感 |
| SMO | 3-5% | 前顱底 | 對SMO抑制劑有反應 |
| PIK3CA | 5-8% | 多種位置 | mTOR抑制劑可能有效 |
這些突變不僅提供分類基礎，更為靶向治療開啟新可能。例如，AKT1突變的腦膜瘤對AKT抑制劑特別敏感，SMO突變的腫瘤則可能從hedgehog信號通路抑制劑中獲益。
高分級分子標記：重新定義惡性腦膜瘤
WHO分類革命性地將分子標記納入腦膜瘤分級系統，核心是兩個關鍵標記：
- CDKN2A/B純合子缺失（位於9p21）：解除對細胞週期G1-to-S轉變的抑制，與更短的無惡化存活期相關。
- TERT啟動子突變（TERTp）：導致端粒酶異常活化，使癌細胞獲得「永生化」能力，與顯著惡化的PFS和OS相關。
根據新分類，只要存在TERTp熱點突變或CDKN2A/B純合子缺失，即使組織學看起來相對良性，也會被直接定義為CNS WHO 3級。這對臨床意義重大，這些患者需要更積極的輔助治療。
遺傳性症候群與家族性腦膜瘤
NF2相關神經纖維瘤病（NF2-SWN）是最常見的遺傳性症候群，48-75%的患者會發展出腦膜瘤。這些腦膜瘤更具侵襲性（52%為WHO 2或3級）。關鍵警告：在NF2-SWN患者中，放射治療應極度謹慎使用，因為惡性轉化的絕對風險增加達5-6%。
DNA甲基化分類與整合分級系統
超越傳統WHO分級的預後分層
DNA甲基化分析能夠將腦膜瘤分為高風險或低風險復發/進展組，並識別出6個獨特的甲基化亞組（良性-1、良性-2、中間-A、中間-B、惡性、免疫原性）。這些亞組比單純的WHO分級能更精確地反映腫瘤生物學行為。
整合基因組學數據發現了四個穩定的分子群組（MG1-MG4）：
| 分子群組 | 核心改變 | 主要通路 | 預後 | 潛在治療靶點 |
| MG1（免疫原性） | NF2突變 | 免疫相關通路 | 中等 | 免疫檢查點抑制劑 |
| MG2（NF2-野生型） | TRAF7、AKT1等 | 血管生成 | 較好 | VEGF/mTOR抑制劑 |
| MG3（高代謝型） | 混合型 | 代謝通路 | 中等 | 代謝靶向藥物 |
| MG4（增殖型） | NF2+CDKN2A/B缺失 | 細胞週期失調 | 最差 | CDK4/6/PARP抑制劑 |
整合分級方案結合組織學分級、DNA甲基化分類和預後性拷貝數變異（如1p-、6q-、14q-缺失），在預測腫瘤復發方面顯著優於單純WHO分級。
腦膜瘤的診斷與影像學進展
MRI影像學與SSTR PET的革命性應用
MRI是首選影像檢查，典型腦膜瘤在注射钆對比劑後呈現明顯均勻強化，約72%伴有硬腦膜尾徵。某些組織學亞型（如分泌型、微囊型）可能引起與腫瘤大小不成比例的大範圍瘤周水腫。
近年來，SSTR PET（如[68Ga]Ga-DOTATATE）為腦膜瘤診斷和治療帶來革命性改變。幾乎所有腦膜瘤都高表達生長抑素受體（SSTR1/2），SSTR PET在多個臨床場景中展現獨特價值：
- 診斷層面：檢測常規MRI難以發現的小病灶
- 手術計劃：清楚顯示腫瘤真實範圍，特別是顱底複雜區域
- 放療計劃：實現更精準的靶區勾畫
- 治療監測：區分治療效果和真正的腫瘤復發
更重要的是，SSTR靶向開啟了診斷治療學（Theranostics）的道路，使用放射性核素治療如[177Lu]Lu-DOTATATE。
手術與放射治療的現代策略
最大安全切除與Simpson分級爭議
手術仍是生長或有症狀腦膜瘤的治療基石。目標是「最大安全切除（Maximal Safe Resection）」，平衡根治性與功能保護。
傳統的Simpson分級（1-5級）的預測價值受到質疑，特別是切除硬腦膜（Simpson 1級 vs. 2級）是否真能改善預後。在顱底腦膜瘤中，積極切除硬腦膜可能增加併發症（如腦脊液漏）風險。現代神經外科傾向於簡化為全切除（GTR）和次全切除（STR）二分法。
對於前顱底腦膜瘤，內視鏡經鼻入路（EEA）提供直接正中線視野，在改善視力預後方面可能優於傳統開顱，但腦脊液漏風險較高。
輔助放射治療與立體定向放射外科
歐洲神經腫瘤學協會（EANO）指南建議：
- 所有CNS WHO 3級腦膜瘤：無論切除程度，都應術後輔助RT
- 次全切除的WHO 2級腦膜瘤：特別是高風險病例，建議輔助RT
- 完全切除的WHO 2級：是否需要輔助RT仍存爭議，目前兩項隨機III期臨床試驗（NRG BN-003和ROAM/EORTC-1308）正在進行
對於高級別腦膜瘤，劑量遞增（66-70 Gy vs. 54-60 Gy）可能改善局部控制，但MARCIE試驗提醒放射相關毒性也顯著增加，需個體化劑量處方。
SRS主要用於小型腦膜瘤（<2-3 cm）。IMPASSE研究證實其優越性，但對於WHO 2級和3級腦膜瘤，3年PFS率僅約53.9%，遠低於WHO 1級的85-95%。
未來挑戰
- 統一分子分類系統：建立具有強大生物學基礎、易於實施的國際共識
- 可及性：開發IHC標記面板，使分子分型在常規實驗室可行
- 臨床試驗設計：利用分子分類而非單純WHO分級來指導患者選擇和治療
- 生活品質：發展分子亞組特異性的HRQoL評估工具
腦膜瘤的診斷和治療正經歷從「目視觀察」（組織學）到「高解析度藍圖」（分子分類）的轉變。我們不再僅根據建築的外觀（腫瘤分級）預測其穩定性，而是開始分析構成建築的磚塊和結構框架（基因突變和甲基化模式），以便更精確地修復或加固它。這要求我們建立一套通用的建築語言和工具——統一的分子分類和可行的生物標記——讓全球每一位臨床醫師都能為患者提供最精準的個性化治療。
若您有更多神經外科相關問題，歡迎來找 神經外科腦瘤權威 基隆長庚外科部主任 陳品元醫師。 陳品元醫師專長：轉移性腦瘤、腦膜瘤、膠質瘤及脊椎病變治療等。
