「核桃補腦」的期待與實證缺口
每到考季，陪孩子走進診間的家長常會問：「醫師，每天讓他吃幾顆核桃，讀書會不會比較有效率？」
六、七十歲的長輩則常說：「東西剛放下，轉身就忘了放哪」、「晚上翻來覆去，白天昏昏沉沉」。
一邊是衝刺課業的大腦，一邊是面對老化的大腦，大家想問的其實是同一件事：吃進去的東西，真的能影響記憶、認知與睡眠嗎？
這篇 2022 年發表在《Natural Product Communications》期刊的隨機雙盲對照試驗Oligopeptide Effects on Enhancing Memory, Cognition and Improving Sleep Quality in Teenagers and Elderly People in a Randomized Double-Blind Controlled Trial，以核桃蛋白水解而成的「核桃寡肽」進行人體試驗：讓青少年與 65 歲以上長者補充 90 天，再以智力量表、睡眠量表與考試成績評估變化。
作者指出，這是第一個在人體評估核桃寡肽對記憶、認知與睡眠影響的研究，規模雖小，設計與數據都值得細讀。
大腦只占體重 2%，卻消耗超過 20% 的能量
大腦只占體重約 2%，卻用掉每日攝取能量的 20% 以上，就像家中最耗電的那台電器。也因此，飲食會深刻影響學習、記憶與情緒。
- 飲食不良會影響睡眠、精力與情緒，間接影響工作與學習時的大腦表現
- 核桃富含多元不飽和脂肪酸、蛋白質、礦物質與植物化學成分，已有研究指出飲食中攝取核桃可改善認知功能與情緒
論文也提到，傳統中醫認為核桃味甘、微苦澀，具有補腎、健脾、養血、潤腸通便與安神的作用。
什麼是核桃寡肽？把核桃蛋白「剪成小段」的小分子胜肽
核桃寡肽（walnut oligopeptide，WO）屬於核桃胜肽的一種，是核桃去除油脂後，取核桃粕蛋白質水解而成的生物活性胜肽，可以想像成把一長串蛋白質「剪成小段」。
- 組成：本研究使用的核桃寡肽約含 90% 寡肽，分子量大多小於 1000 Da
- 特性：相較於核桃蛋白，寡肽容易吸收、溶解度佳、黏度低，對酸鹼變化也相對穩定
過去核桃胜肽的研究多停留在細胞與動物階段，沒有人體研究報告，因此以「有限規模的人體試驗」，觀察核桃寡肽能否提升健康族群的記憶功能並維持良好睡眠。
研究規模與設計：36 位受試者、三組對照、90 天介入
這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究團隊來自杏輝天力（杭州）藥業研發中心、杏輝藥品工業研發中心與國防醫學院藥學系，試驗產品由杏輝天力（杭州）藥業開發製造。
項目 | 青少年組 | 長者組 |
年齡 | 12–16 歲（平均約 14 歲） | 65 歲以上（平均約 70–72 歲） |
篩選 | 自 100 位青少年中選出 18 位 | 自 90 位長者中選出 18 位 |
A 組（安慰劑） | 安慰劑（麥芽糊精），6 人 | 安慰劑，6 人 |
B 組（低劑量） | 核桃寡肽 170 mg，6 人 | 核桃寡肽 170 mg，6 人 |
C 組（高劑量） | 核桃寡肽 340 mg，6 人 | 核桃寡肽 340 mg，6 人 |
完成人數 | 15 人（退出率 16.7%：A 組 2 人、C 組 1 人） | 17 人（退出率 5.6%） |
評估項目 | 智力量表、睡眠品質、學業成績 | 智力量表、睡眠品質 |
- 評估時間：研究開始、第 30 天、第 90 天（學業成績比較研究開始與第 90 天）
- 排除條件：包括乳製品過敏或不耐、近期使用抗生素、使用心血管或代謝疾病藥物，以及有明顯腸胃道、肝、腎、內分泌等疾病者
- 基線比較：研究開始時，同一年齡層各組的性別、年齡、體重、身高、BMI 與睡眠品質分布皆無顯著差異
研究如何評估記憶認知與睡眠？三個關鍵工具
魏氏成人智力量表（WAIS）：11 項分測驗、3 個智商分數
魏氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS）是常用的智力評估工具。本研究採用的版本包含 11 項分測驗，分為語文與作業兩部分，再換算成三個智商分數：
- 語文智商（VIQ）：
常識（Information）、理解（Comprehension）、算術（Arithmetic）、類同（Similarities）、記憶廣度（Digit span）、詞彙（Vocabulary），共 6 項
- 作業智商（PIQ）：
數字符號（Coding）、圖畫補充（Image completion）、圖形設計（Block design）、連環圖系（Picture sequencing）、物形配置（Object assembly），共 5 項
- 總智商（FSIQ）：
綜合語文與作業表現的整體分數
其中「記憶廣度」是要求受試者複誦數字序列的分測驗。
匹茲堡睡眠品質指數（PSQI）：7 個分項，分數越低睡得越好
匹茲堡睡眠品質指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）是自填問卷，評估過去 30 天的睡眠狀況，19 個題目歸納為主觀睡眠品質、入睡時間、睡眠時長、睡眠效率、睡眠干擾、安眠藥物使用、日間功能障礙 7 個分項。
7 個分項加總為 PSQI 總分（0–21 分），分數越高代表睡眠品質越差。
研究開始時，青少年各組總分約 9 分，長者各組約 14 分。
學業成績：國文、數學、英文換算成 5 級分
這是本研究較特別的設計：研究團隊將青少年的國文、數學、英文考試分數換算成 5 級分。
- 1 級：不及格（0–71 分）
- 2 級：剛好及格（72–83 分）
- 3 級：中等（84–95 分）
- 4 級：表現良好（96–107 分）
- 5 級：表現優秀（108–120 分）
作者表示，這也是第一次以實際考試成績評估核桃寡肽的效果。
核桃寡肽研究結果：4 個值得關注的發現
以下先整理第 90 天時，兩個補充組與安慰劑組相比的主要結果：
評估面向 | 青少年 | 長者 |
智商分數（VIQ、PIQ、FSIQ） | 低、高劑量組皆顯著高於安慰劑組 | 低、高劑量組皆顯著高於安慰劑組 |
PSQI 睡眠品質總分 | 低、高劑量組皆顯著較佳；高劑量組第 30 天即有差異 | 低、高劑量組皆顯著較佳 |
學業成績（三科平均） | 低、高劑量組皆顯著高於安慰劑組 | 未評估 |
低劑量 vs. 高劑量 | 未達顯著差異 | 未達顯著差異 |
不適症狀 | 4 人（研究團隊認為與產品無關） | 8 人（研究團隊認為與產品無關） |
發現一：90 天後總智商平均提升約 17–18 分，安慰劑組變化有限
研究開始時，同一年齡層三組的總智商幾乎相同（青少年約 94 分、長者約 91 分），到第 90 天差距才明顯拉開。
族群與指標 | 安慰劑組 | 低劑量（170 mg） | 高劑量（340 mg） |
青少年 總智商（FSIQ） | 94.0 → 98.0 | 94.2 → 111.2* | 94.3 → 112.8* |
青少年 語文智商（VIQ） | 92.2 → 94.8 | 92.2 → 107.8* | 92.0 → 108.0* |
青少年 作業智商（PIQ） | 97.3 → 102.5 | 98.0 → 114.0* | 98.7 → 117.4* |
長者 總智商（FSIQ） | 91.2 → 92.4 | 90.8 → 108.3* | 91.0 → 108.7* |
長者 語文智商（VIQ） | 85.8 → 87.2 | 84.3 → 98.8* | 86.7 → 100.0* |
長者 作業智商（PIQ） | 99.7 → 101.0 | 100.7 → 119.3* | 98.3 → 118.5* |
註：數值為平均分數（研究開始 → 第 90 天）；第 90 天與安慰劑組比較，*p < .05、*p < .001。
分測驗方面：
- 青少年：低劑量組的常識、詞彙、物形配置，以及高劑量組的詞彙、物形配置，皆顯著高於安慰劑組
- 長者：低、高劑量組在理解、記憶廣度、詞彙、圖畫補充、圖形設計、連環圖系 6 項皆顯著較高，高劑量組的物形配置也顯著較高
- 時間變化：第 30 天僅少數分測驗出現差異，多數差異到第 90 天才浮現
安慰劑組的總智商也有上升（青少年約 4.0 分、長者約 1.2 分），所以這篇研究比較的是補充組與安慰劑組之間的差距，而不只是單組的前後變化。兩個年齡層的補充組，在第 90 天都與安慰劑組拉開了差距。
發現二：PSQI 睡眠品質指數顯著改善，青少年高劑量組 30 天即見差異
族群 | 組別 | 研究開始 | 第 30 天 | 第 90 天 |
青少年 | 安慰劑組 | 9.3 | 9.2 | 7.5 |
青少年 | 低劑量組 | 9.2 | 8.5 | 4.7* |
青少年 | 高劑量組 | 9.2 | 6.7* | 3.8* |
長者 | 安慰劑組 | 14.3 | 14.3 | 13.8 |
長者 | 低劑量組 | 14.5 | 13.8 | 10.0* |
長者 | 高劑量組 | 14.2 | 13.5 | 9.5* |
註：數值為 PSQI 總分平均值，分數越低代表睡眠品質越好；*p < .001（與安慰劑組比較；青少年高劑量組第 30 天亦顯著低於低劑量組）。
7 個分項中：
- 青少年：
第 30 天時，高劑量組的日間功能障礙分項已低於安慰劑組；第 90 天時，高劑量組的主觀睡眠品質分項，以及低、高劑量組的睡眠時長分項，皆顯著優於安慰劑組
- 長者：
第 30 天各組尚無差異；第 90 天時，低、高劑量組的睡眠干擾分項較低，高劑量組的主觀睡眠品質分項較佳、安眠藥物使用分項較低（該組研究開始時的用藥分數原本就偏低），低劑量組的日間功能障礙分項較輕
- 自述睡眠小時數：
兩個年齡層在各時間點，組間皆無顯著差異
兩個年齡層的時間軸不太一樣：青少年高劑量組在第 30 天就與安慰劑組、低劑量組拉開差距，長者則要到第 90 天才出現顯著差異。
發現三：青少年學業成績同步進步，且與智商進步幅度相關
科目 | 安慰劑組 | 低劑量（170 mg） | 高劑量（340 mg） |
國文 | 1.75 → 1.75 | 2.00 → 2.67 | 2.17 → 2.80 |
數學 | 1.50 → 1.50 | 1.67 → 2.50 | 1.50 → 2.40 |
英文 | 1.50 → 1.50 | 1.67 → 2.17 | 1.33 → 2.00 |
三科平均 | 1.58 → 1.58 | 1.78 → 2.44* | 1.67 → 2.40 |
註：數值為 5 級分平均值（研究開始 → 第 90 天）；三科平均與安慰劑組比較，p < .01、*p < .001。
兩個補充組的三科平均級分皆顯著高於安慰劑組，安慰劑組則維持不變；內文另指出低劑量組數學（p = .011）與高劑量組國文（p = .010）達顯著差異。
研究也分析青少年「智力量表進步幅度」與「考試成績進步幅度」的關係，兩者呈正相關：
- 總智商與三科平均成績的進步相關性最高，r = 0.774（p = .001）
- 語文智商（r = 0.741）、作業智商（r = 0.724）的進步，也與三科平均成績進步相關
智力量表是測驗情境中的分數，考試成績則是孩子在學校的實際表現，兩者一起進步，讓結果多了一層現實意義。
不過相關不等於因果，這項分析是以青少年受試者整體計算，也可能反映的是補充組在兩項指標上同時進步，而非其中一項帶動另一項。
發現四：低、高劑量組間未達顯著差異，研究團隊認為不適症狀與產品無關
- 劑量：第 90 天時，智商分數、PSQI 與學業成績在低劑量組與高劑量組之間皆未達顯著差異（青少年高劑量組的 PSQI 總分在第 30 天曾顯著低於低劑量組）
- 安全性：研究期間共 4 位青少年、8 位長者出現上呼吸道感染、腹瀉、感冒等症狀，研究團隊認為與核桃寡肽無關，並據此認為其安全、無副作用
劑量加倍，第 90 天的結果卻沒有出現顯著差距；但補充組每組只有 5–6 人完成評估，這個結果還不足以回答「多少劑量最合適」。安全性方面，36 位受試者中有 12 位出現不適症狀，論文未列出分別發生在哪一組，現階段的安全性資料仍屬初步。
核桃寡肽可能如何作用？三條機制線索
人體試驗回答「觀察到什麼」，機制研究則試著回答「為什麼」。
需要先說明：本試驗並未測量相關生物標記，以下是作者在前言與討論中整理的線索，主要來自動物、細胞實驗、成分分析與文獻回顧。
膽鹼系統與抗氧化：保護學習記憶的神經環境
論文指出，學習記憶退化與神經細胞凋亡、自由基傷害、突觸可塑性改變，以及中樞膽鹼類神經傳導物質的合成與釋放減少有關。相關前期研究包括：
- 核桃胜肽可增加乙醯膽鹼受體，改善小鼠的學習記憶障礙（小鼠實驗）
- 核桃可調節海馬迴的 NMDA 受體與脂質過氧化，保護認知功能（大鼠實驗）
- 核桃寡肽可減輕氧化壓力、提升腦源性神經營養因子（BDNF），改善記憶（研究團隊先前的細胞與動物研究）
胺基酸組成：富含麩胺酸與精胺酸
- 富含精胺酸、天門冬胺酸與麩胺酸的核桃蛋白，被認為是核桃增強學習記憶的活性成分（文獻回顧）
- 麩胺酸與神經訊號傳遞有關，精胺酸是訊息分子一氧化氮的前驅物
- 富含麩胺酸的核桃胜肽與體內 γ-胺基丁酸（GABA）的生成有關，可能有助舒緩神經緊張、較易入睡（文獻回顧，非本試驗結果）
睡眠線索：褪黑激素與 GABA 受體
- 核桃本身含有褪黑激素，每公克約 2.5–3.5 奈克（成分分析）
- 小鼠每日攝取每公斤體重 6.67 公克以上的去皮核桃仁可改善睡眠，食用核桃後血清褪黑激素濃度上升（動物實驗）
- 研究團隊未發表的斑馬魚實驗顯示，核桃寡肽可穩定過度活躍的斑馬魚，主要與增加 GABA 受體及褪黑激素受體表現有關，作者推測也可能有紓壓與調節情緒的作用（未發表資料）
我怎麼看這篇核桃寡肽研究
睡眠與認知，本來就是一體兩面
作者在結論中強調，大腦健康與睡眠品質密不可分；在討論中也引用研究指出，睡眠能改善成人與青少年的記憶、認知與情緒，並提到年齡相關的睡眠變化，可能與長者的認知退化有關。
這篇研究的設計，正是把智力量表與睡眠量表放在同一個試驗裡一起追蹤。對我來說，這個設計本身就很有意義：認知與睡眠，不是兩個分開的題目。
從傳統食養走向人體試驗，但核桃寡肽不等於吃核桃
論文前言提到，傳統中醫認為核桃能補腎、健脾、養血、安神。身為中醫師，看到傳統上熟悉的食材，被進一步做成核桃寡肽，並用智力量表、睡眠量表與考試成績進行人體試驗，我覺得很值得關注。
但也要提醒，研究使用的是水解製程、以寡肽為主的成分，劑量為 170 mg 或 340 mg，與直接吃核桃仁並不相同，結果不能直接等同於「多吃核桃」。
核桃寡肽的人體研究：值得關注的起點，但還不是定論
這篇隨機雙盲對照試驗觀察到，青少年與 65 歲以上長者補充核桃寡肽 90 天後，智力量表的語文、作業與總智商分數顯著高於安慰劑組，PSQI 睡眠品質指數顯著較佳，青少年的三科平均級分也同步進步；低、高劑量組之間則未達顯著差異。
作者認為，核桃寡肽有潛力成為提升記憶、認知與睡眠品質的營養介入新選項，這項研究也為大腦健康與睡眠的營養介入提供了新思路。當然，這仍是每組 6 人、為期 90 天的有限規模人體試驗，需要更多研究重現與延伸；但對於流傳已久的「核桃補腦」說法，這篇研究讓核桃寡肽第一次有了人體試驗數據，是值得持續關注的起點。
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