一、腦轉移瘤的流行病學與臨床挑戰
腦轉移瘤（Brain Metastases, BM）是許多晚期癌症最終的轉移標的，中位數存活期僅有5個月。傳統的手術切除與全腦放射治療（WBRT）雖然能暫時控制病灶、緩解症狀，但面對多發性腦轉移或術後殘留的微小癌細胞，我們往往力不從心。
本篇導讀基於2023年發表於《Journal of Hematology & Oncology》的綜述文章《Harnessing immunotherapy for brain metastases: insights into tumor–brain microenvironment interactions and emerging treatment modalities》，帶您深入了解這個領域最前沿的臨床思維。
根據美國ASCO-SNO-ASTRO指引，估計有8-10%的癌症患者在病程中會出現腦轉移。
- 以原發腫瘤來源分析，來自肺癌的比例最高，佔50.1%，其次依序為乳癌（17.3%）、黑色素瘤（6.2%）、攝護腺癌（5.2%）及大腸直腸癌（4.8%）。
- 在台灣，肺癌同樣是最常見的腦轉移來源，而隨著整體腫瘤存活率的提升，腦轉移的盛行率也正逐年攀升。
腦轉移瘤的臨床困境不只是「腫瘤很大」或「長在危險部位」。
- 更根本的問題在於：大多數針對原發腫瘤設計的藥物，在面對顱內病灶時幾乎無效。
- 原因正是血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的存在——它阻擋了藥物進入大腦，同時也讓免疫細胞難以進入腫瘤區域發揮殺傷力。
二、腦轉移瘤的形成：一場精心策劃的「種子與土壤」故事
腦轉移的形成絕非偶然，而是一連串精細步驟的結果（圖1）。
- 原發腫瘤中的特定細胞先經歷「上皮-間質轉化（EMT）」，獲得侵襲能力後進入血流，成為循環腫瘤細胞（CTC）。
- 這些細胞隨血液循環到達腦部，特別傾向於聚集在灰白質交界及血管邊緣區域。
- 接下來，這些「入侵者」必須像白血球一樣黏附於血管內皮細胞，並穿越血腦屏障，進入由星形膠質細胞（Astrocyte）足突和血管壁共同構成的「血管小龕（Vascular Niche）」中休眠。
- 這段休眠期可以長達數月到數年，癌細胞在此期間躲避免疫監視，等待時機重新活化、增殖。]
【圖 1】腦轉移瘤形成的完整機制示意圖
從神經外科的角度，當我們看到一顆影像上的腦轉移瘤時，它並非突然出現，而是早在幾個月乃至幾年前便已開始「佈局」。這也意味著，手術雖然能切除可見的腫塊，但腦部微環境早已被腫瘤重塑，這正是術後復發率偏高的根本原因。
三、腦部腫瘤微環境：免疫療法的最大戰場
（一）星形膠質細胞：從腦部守衛到腫瘤幫兇
正常情況下，星形膠質細胞負責維持腦部恆定、修復損傷。然而，當腫瘤訊號激活其STAT3訊息傳遞路徑後，這些細胞便發生令人痛心的「變節」。
STAT3陽性的星形膠質細胞會：上調免疫檢查點PD-L1的表現，主動阻擋CD8+細胞毒性T細胞進入腫瘤區域；同時分泌MIF（巨噬細胞遷移抑制因子），與微膠質細胞上的CD74受體結合，促進腫瘤生長因子midkine的表達；並透過缺口蛋白43（Cx43）與腫瘤細胞建立間隙連接（Gap Junction），讓cGAMP這個信號分子進入星形膠質細胞，進一步活化STING-IFN-STAT1軸，矛盾地促進腫瘤的化療抵抗性。
此外，星形膠質細胞分泌的CXCL10化學激素，會吸引黑色素瘤等嗜腦性腫瘤細胞提高CXCR3受體表現，幫助腫瘤在腦部定殖。這種「化學邀請函」機制，解釋了為什麼某些癌症特別容易轉移到腦部。
（二）微膠質細胞：M1與M2的生死抉擇
微膠質細胞是腦部的「常駐警衛」，理論上應該消滅入侵的腫瘤細胞。
然而現實卻是，腫瘤微環境中的微膠質細胞幾乎都被誘導從抗腫瘤的M1促發炎型，轉化為保護腫瘤的M2抗發炎型。
這個轉化的關鍵信號包括：腫瘤分泌的IL-6激活IL6R-JAK2-STAT3通路，誘導M2極化；腫瘤分泌的ANXA1激活甲醯基胜肽受體（FPR）通路，驅動微膠質細胞遷移並促進M2極化；PI3K信號通路抑制NFκB（抗炎基因調節因子），同時激活C/EBPβ（免疫抑制基因調節因子），建立全面的免疫抑制轉錄程序。
圖2完整呈現了這個複雜的訊息傳遞網絡：
【圖 2】腦轉移瘤與神經膠質細胞及細胞毒性T細胞交互作用的分子機制圖
從這張圖可以清楚看到，單純使用一種藥物很難打破這個免疫抑制網絡。這也解釋了為什麼當前的免疫療法需要聯合策略——我們需要在多個節點同時阻斷腫瘤的「求生路徑」。
四、免疫檢查點抑制劑（ICIs）：臨床數據告訴我們什麼
免疫檢查點抑制劑目前是腦轉移瘤免疫療法中最成熟的一類。主要包括針對PD-1的藥物（pembrolizumab、nivolumab）、針對CTLA-4的藥物（ipilimumab）以及針對PD-L1的藥物（atezolizumab）。
（一）各癌種的臨床表現
黑色素瘤腦轉移（MBM）目前是ICIs治療效果最好的適應症。CheckMate 204試驗（NCT02320058）的長期追蹤數據顯示，無症狀MBM患者接受nivolumab+ipilimumab雙重免疫治療，顱內緩解率高達57-58%，3年整體存活率可達71.9%——這在過去幾乎是難以想像的數字。
非小細胞肺癌腦轉移（NSCLC BM）方面，KEYNOTE-189研究的腦轉移亞組分析顯示，pembrolizumab加化療組的中位整體存活期為19.2個月，較單純化療組有顯著改善。值得注意的是，NSCLC腦轉移的TME呈現「冷腫瘤（Cold Tumor）」特徵，PD-L1表現較低、淋巴細胞浸潤稀少，這使得ICIs單藥效果不如聯合策略。
乳癌腦轉移（BCBM）目前仍是ICIs的治療難點。研究顯示，BCBM的TME中，LAG3-LGALS3與TIGIT-NECTIN2這兩對免疫檢查點扮演比PD1-PDL1更重要的免疫逃脫角色，這提示未來的治療策略可能需要針對這些「非典型」檢查點。
（二）聯合放療的協同效應
在我的臨床實踐中，最令人振奮的進展是「立體定向放射外科（SRS）聯合ICIs」策略。這種聯合模式的理論基礎在於：放療能破壞腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原，形成「免疫源性細胞死亡（Immunogenic Cell Death）」，從而活化T細胞；而ICIs則幫助這些被活化的T細胞維持戰鬥力，不被腫瘤微環境所壓制。
一項納入1,690例德國NSCLC患者的大型研究顯示，手術切除後接受放療加ICIs的患者，中位整體存活期（23個月）顯著優於放療加化療組（11.8個月）。另一項110例的研究也發現，同步治療（放療與ICIs同期）的顱內緩解率（70%）遠高於非同步治療（47%）。
不過，放療與ICIs的最佳順序仍有爭議。有研究提示，先做放療再給ICIs的效果優於反向順序，可能是因為放療能先在局部創造一個有利於T細胞活化的免疫微環境。在臨床決策中，我通常會根據患者的腦轉移數目、大小、位置及全身狀況，個案討論最適合的治療順序。
癌種 | 推薦藥物組合 | 顱內緩解率 | 備註 |
黑色素瘤BM | Nivolumab + Ipilimumab | 57-58% | 無症狀患者效果最佳 |
NSCLC BM | Pembrolizumab + 化療 | 39%（客觀緩解） | PD-L1≥1%效果更佳 |
RCC BM | Nivolumab + Ipilimumab | 32-46% | 尚需更多大型研究 |
乳癌BM | ICIs單藥效果有限 | 15-33% | 需探索LAG3/TIGIT靶點 |
五、CAR-T細胞療法：突破血腦屏障的新希望
CAR-T療法自2017年首批產品獲FDA核准以來，在血液腫瘤領域已取得輝煌成果，但在實體腫瘤的應用仍面臨三大挑戰：難以找到僅腫瘤細胞才表現的特異性抗原、T細胞難以穿透血腦屏障及腫瘤基質、以及腫瘤微環境對T細胞的免疫抑制。
【圖 3】CAR結構演進及其刺激機制示意圖
（一）局部投遞：繞開血腦屏障的聰明策略
在腦轉移瘤的CAR-T應用中，最突出的研究發現是：局部給藥（腦室內注射或術腔內注射）的療效遠優於靜脈注射。
2018年Priceman等人的研究明確展示，以4-1BB作為共刺激域的HER2靶向CAR-T細胞，在抗原特異性浸潤和存活時間方面均優於含CD28共刺激域的設計。更重要的是，直接腦室內注射（Intraventricular）在治療多發性腦轉移和軟腦膜轉移（Leptomeningeal Metastasis）上展現出顯著療效，並提供了實驗室層面的概念驗證。
2023年Xu等人的研究則進一步比較了局部與靜脈兩種給藥途徑：局部注射EpCAM-CAR-T細胞的腫瘤抑制效果顯著，且不引發系統性或中樞神經系統的異常毒性；反之，靜脈注射組則幾乎沒有腫瘤抑制效果，充分說明了血腦屏障對T細胞進入腦部的阻擋。
作為神經外科醫師，我認為這正是CAR-T療法與外科手術能夠結合的最佳切入點：在手術切除主要腫瘤後，透過術腔內（Intracavitary）注射CAR-T細胞，既能直接針對術後殘留的微小腫瘤，又能利用腫瘤切除後暫時改變的局部微環境，讓T細胞更易存活和發揮功效。
（二）奈米科技輔助：突破物理屏障
奈米材料與CAR-T細胞的結合，正在為克服TME的物理屏障提供新思路。磁性奈米簇（Magnetic Nanoclusters）可以與CAR-T細胞結合，並在外加磁場的引導下提高細胞到達腫瘤的精準度；奈米水凝膠（Nanogel）可用於腫瘤切除術後的術腔填充，作為CAR-T細胞的「緩釋艙」，確保細胞在局部的持續存在與滲透。這些策略對於解決CAR-T細胞「進得去、留不住」的問題，具有相當大的潛力。
六、膠質細胞靶向策略：直搗黃龍，重塑微環境
既然腫瘤能「馴化」膠質細胞為其服務，那麼反過來「重新訓練」這些膠質細胞，是否能打破免疫抑制的惡性循環？
（一）抑制STAT3：切斷腫瘤的「保護傘」
STAT3訊號是目前最受矚目的靶向治療標的之一。Silibinin是一種從水飛薊種子萃取的天然化合物，能干擾JAK、SRC及ABL酪胺酸激酶對STAT3的磷酸化，抑制STAT3二聚體核信號的形成。值得注意的是，目前已有兩項正在進行的臨床試驗（NCT05689619、NCT05793489）評估Silibinin單藥或結合全腦放療對腦轉移的效果。
另一個STAT3抑制劑WP1066則在黑色素瘤腦轉移模型中展示了抑制免疫抑制性FoxP3+調節T細胞的療效，同時降低腫瘤侵襲能力和腦血管通透性，目前也有臨床試驗（NCT04334863、NCT01904123）進行中。
（二）阻斷間隙連接：拆除腫瘤的「通訊網路」
腫瘤細胞與星形膠質細胞之間的間隙連接（Gap Junction），是腫瘤獲取生長訊號和化療抵抗能力的重要管道。Meclofenamate和Tonabersat能有效干擾間隙連接，當與卡鉑（carboplatin）聯合使用時，能顯著抑制三陰性乳癌及NSCLC的腦轉移。一項針對Meclofenamate的臨床試驗（NCT02429570）目前仍在進行中，令人期待。
（三）重塑微膠質細胞極化
CSF1R抑制劑PLX3397是目前最廣泛研究的微膠質細胞靶向藥物。動物實驗顯示，PLX3397能顯著減少M2型腫瘤相關微膠質細胞，抑制乳癌腦轉移的生長。然而值得注意的是，單獨使用CSF1R抑制劑時，腫瘤可能通過激活替代通路CSF2Rβ-STAT5獲得抵抗性，因此聯合使用AC4-130（CSF2Rβ-STAT5抑制劑）可能是更為全面的策略。
TLR9激動劑CpG-C則採取了完全相反的策略：不是抑制免疫細胞，而是「重新喚醒」它們的殺傷潛能。研究顯示，全身性給予CpG-C後能被微膠質細胞攝取，激活其吞噬和殺傷腫瘤的功能，特別在腦部侵潤的初始階段效果最顯著。
七、手術的不可取代性與新型物理療法
面對這些令人振奮的免疫治療進展，我必須在此強調一個容易被忽略的臨床現實：外科手術在腦轉移瘤的治療中，目前仍無可取代。
免疫療法雖然有望成為腦轉移瘤的重要治療選項，但對於有明顯症狀的大型腦轉移瘤，快速解除腦部壓迫仍是最緊迫的臨床任務，而手術切除是實現這一目標的唯一方式。更關鍵的是，一項前瞻性臨床試驗（NCT01628406）的結果顯示，術後顱內腫瘤殘餘體積越小，後續搭配ICIs治療的存活效益就越顯著。換言之，手術「減量」與免疫治療「清掃」之間，存在著明確的協同關係。
在新型物理療法方面，雷射間質熱療（LITT）與聚焦超音波（FUS）正在成為神經外科手術室裡的新利器。LITT不僅能利用熱效應直接消融腫瘤，更能短暫提高血腦屏障的通透性，幫助免疫細胞和藥物進入腦實質。FUS則被證實能通過刺激抗原呈遞細胞（APC）活化、強化細胞毒性細胞浸潤、引導巨噬細胞從抗炎M2型轉向促炎M1型，從而重塑腫瘤微環境。這些物理方法與免疫療法的結合，是我認為未來最值得期待的整合治療方向之一。
八、整合治療策略：神經外科醫師的多科協作視角
這篇2023年的綜述讓我意識到一件事：腦轉移瘤的治療，早已不是神經外科一個科別能獨立完成的任務了。
面對不同的臨床情境，我們需要不同的整合策略：
臨床情境 | 建議整合策略 | 備註 |
單發大型有症狀腦轉移 | 手術切除 → 術腔SRS + ICIs | 先手術，再免疫；術後殘餘越少效果越好 |
多發小型無症狀黑色素瘤BM | Nivolumab + Ipilimumab 雙免疫 | 無需立即SRS，ICIs先行，定期影像追蹤 |
NSCLC合併腦轉移（PD-L1≥1%） | Pembrolizumab + 鉑金化療 | 顱內外同步控制 |
術後陽性切緣高復發風險 | 術腔ICIs + SRS（同步） | 考慮術腔CAR-T（研究中） |
腦膜轉移 | ICIs ± 腦室內CAR-T（試驗中） | 預後極差，鼓勵臨床試驗 |
在這個多科協作的框架下，神經外科醫師的角色從「刀鋒」轉變為「策略規劃者」。我們需要在手術時機、減積程度、術後微環境的管理，以及各種免疫療法的局部/全身給藥策略上，與腫瘤內科、放射腫瘤科及免疫科醫師進行深度的跨科討論。
從「切除腫瘤」到「重塑免疫」的思維革命
腦轉移瘤能夠在腦部生長，是因為它們學會了反過來利用腦部的損傷修復系統——讓星形膠質細胞變成幫兇，讓微膠質細胞「棄明投暗」，讓血腦屏障既阻擋了藥物又阻擋了免疫細胞。這是一場精心設計的「免疫逃脫」。
而現代免疫療法的核心，正是在理解這個機制之後，找到一個個可以介入的「弱點」：透過ICIs解除T細胞的束縛、透過CAR-T細胞局部遞送突破血腦屏障的限制、透過STAT3抑制劑重新「訓練」星形膠質細胞、透過CSF1R抑制劑或TLR9激動劑讓微膠質細胞重回正途。
手術在這個新框架中依然不可或缺，但它的意義已經改變：不只是「切掉腫瘤」，而是「為後續的免疫療法創造最有利的開局」。
<延伸閱讀：腦瘤手術會不會變笨？神經外科醫師解答5大關鍵問題>
若您有更多神經外科相關問題，立即預約諮詢 神經外科腦瘤權威基隆長庚外科部主任 陳品元醫師。陳品元醫師專長：轉移性腦瘤、腦膜瘤、膠質瘤及脊椎病變治療等。
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